大脑皮层研究对象示意图。受访者供图

人类大脑新皮层在进化过程中大幅变大，并且表面折叠出像核桃一样的沟回。这种扩张和折叠，是人类认知演进的重要基础之一。长期以来，人们更多关注人类特有的新基因——在人类谱系中“从无到有”的基因。但除了新基因，那些在哺乳动物中保守存在的古老基因，是否也会通过调控序列的演进，参与灵长类大脑皮层的渐进式扩张？

近期，kaiyun官网入口昆明动物研究所研究员石磊团队携手国际同行，开展跨物种比较研究，鉴定出一个此前未被充分认识的古老保守基因CCNB1IP1。研究发现，该基因在灵长类大脑中的表达逐步升高，并通过降解一种调控细胞周期的关键蛋白，促进基底祖细胞增殖和神经元产出，参与推动皮层扩张。相关研究成果日前发表于国际期刊《自然·遗传学》。

古老基因承担新角色

大脑新皮层扩张与折叠，在灵长类演进中呈现同步加深趋势，其背后是神经祖细胞增殖能力的变化。在皮层平滑的小鼠脑中，神经元主要由脑室区的顶端祖细胞产生。而在灵长类脑中，一个名叫“脑室下区”的生发区大幅扩张，其中富含基底祖细胞。基底祖细胞具有更强自我更新能力，被认为是皮层扩张的重要细胞学基础之一。

哪些分子在推动这一变化？研究团队成员介绍，此前发现的一些人类特有基因确实能促进皮层扩增，却解释不了另一个事实——皮层扩张与折叠程度是沿着灵长类演进史逐级加深的，而非人类谱系一次“突变”所致。研究团队以树鼩作为灵长类近缘外群，对小鼠、树鼩、猕猴和人类等多个物种的胚胎期大脑脑室下区展开转录组比较，从中鉴定出候选基因CCNB1IP1，认为它在灵长类大脑演化中承担了新角色。

这个基因并不“年轻”，但表达水平却越演进越高。它在灵长类诞生之前就已具备在大脑中表达的能力，此后沿演进时间线阶梯式攀升：皮层平滑的狨猴，表达量与树鼩相当；皮层开始出现褶皱的猕猴，表达量明显升高；到了人类，其表达量达到最高。定量分析显示，该基因的表达量与物种脑重、皮层折叠程度均呈显著正相关，与物种分歧时间亦高度吻合。

表达量为何能逐级升高？研究团队成员介绍，团队比较了基因周围的顺式调控元件——基因组中调控基因时空表达的非编码DNA序列，锁定了一段起关键作用的调控序列。这段调控序列的调控活性从树鼩到猴、猿再到人类逐步增强，与基因表达量的阶梯高度一致。进一步分析发现，核心片段上有一个关键位点：在人类中是碱基G，在黑猩猩等其它灵长类中是碱基A。

实验显示，把人类序列上这个位点从G改回A，调控活性显著下降；反过来，把黑猩猩序列上的A改成G，活性明显提高。转录因子预测和验证提示，这一处单碱基差异改变了两种转录因子与该序列的结合能力，进而影响调控活性。功能实验进一步证实：用基因编辑技术删去整段调控序列，该基因的表达显著下降。换句话说，基因本身没有变，变的是它上游的“调控开关”。顺式调控元件的演进，驱动了表达量的逐级上升。

小鼠大脑长出“褶皱”

表达量升高是“因”还是“果”？研究团队从分子机制一路验证到动物模型。

CCNB1IP1基因还编码一种泛素连接酶——一种负责给目标蛋白打上降解标记的酶。实验证实，它能通过泛素化途径标记并降解一种调控细胞周期的转录因子，加速神经祖细胞的细胞周期、缩短细胞分裂前的准备阶段，让基底祖细胞更快扩增，神经元产出随之增加。这条“打标记—促降解—细胞提速—祖细胞扩增”的链条，为皮层扩张提供了细胞学动力。

最有说服力的证据来自动物模型。团队运用条件性敲入技术，让原本大脑平滑的小鼠在神经祖细胞中表达人类版本的该基因。研究团队成员介绍，结果显示，这些小鼠的皮层出现了类似灵长类脑部的折叠结构，局部脑回指数有所升高，上层神经元明显增多。行为学测试还显示，小鼠在部分任务中表现出一定的认知功能差异，提示皮层结构改变可能影响特定认知功能，但仍需进一步研究验证。

这项研究将保守基因的顺式调控演化置于灵长类皮层演进的舞台中央。它提示，人类大脑皮层的扩张与折叠，不仅依赖人类特有的新基因，也依赖古老基因调控开关的微调。CCNB1IP1在灵长类演进中逐步上调，增强了基底祖细胞的增殖，增加了上层神经元，从而为皮层扩张提供了细胞学基础。研究人员介绍，未来，相关转录因子在灵长类皮层发育中的因果作用、该基因对神经连接和认知功能的影响，仍值得进一步探索。

（原载于《科技日报》 2026-10-19 08版）