携带FNIP1突变的人脂肪与肌肉的比例会降低。图片来源：Steve Gschmeissner

一项大规模基因组研究发现，一种特定基因的突变与肌肉比例上升、腹部脂肪与血糖水平下降，以及2型糖尿病、心脏病等疾病风险降低有关。

这种名为FNIP1的基因参与了细胞代谢过程，在细胞对某些营养物质的感知与应答中发挥了重要作用。科学家近日在《自然》发表论文称，在参与该研究的受试者中，只有约1/7000的人携带这种对健康有益的FNIP1突变。

不过，对于绝大多数缺乏这种突变的人而言，这项研究也有价值。它找到了一个潜在的药物靶点，有望开发出能够复制这种基因突变对心血管代谢疾病的保护作用的药物。心血管代谢疾病是一系列相互关联的疾病，包括中风、糖尿病、心脏病及某些类型的肝病。论文作者、美国再生元遗传学中心的Luca Lotta表示：“这类疾病是全球首要死亡原因，具有很强的遗传基础。”

为探明这类疾病的作用机制，Lotta团队采用先进的DNA测序技术，分析了来自三大洲不同背景的100多万人的基因组。研究人员随后筛选了与血液生物标志物“TG：HDL”变化相关的遗传变异。TG：HDL是甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（俗称“好胆固醇”）的比值。“这个比值越大，患代谢性疾病的风险就越大。”Lotta说。

团队发现FNIP1基因突变显得格外突出。携带这种突变的人会使体内两个FNIP1拷贝中的一个失去功能，其代谢水平明显优于其他人，患上心血管代谢疾病的平均风险下降了60%。

研究人员随后通过在人类肝细胞中抑制FNIP1及其相关基因，进一步探究了这些基因线索。结果发现，抑制这些基因会使参与脂质分解的基因表达增加。他们接着在小鼠身上重复了该实验，以验证这种方法能否预防疾病，结果确实如此。

英国剑桥大学的Sadaf Farooqi表示：“过去人们一直认为，这些重大疾病是由常见的基因变异引起的。但实际上，恰恰是这些罕见的基因突变向我们揭示了需要改变哪些生物通路才能增加或降低患病风险。”她说，这项研究成果“充分体现了大规模基因发现的价值”。

从进化角度看，人体为什么偏爱一个看似会增加患病风险的基因呢？Lotta解释说：“长期以来，人类一直生活在一个热量匮乏的环境中，每一卡路里都很珍贵。像这样的通路能帮助人体储存热量以备不时之需，就像一个代谢刹车，告诉身体‘不要过多燃烧脂肪，你可能会耗尽能量’。”他说，如今人类生活在一个热量过剩的环境中，而我们的基因组几乎没有改变，但环境却发生了变化。“二者存在着不匹配。”

这类有益的基因突变相当于松开了代谢的刹车，让身体加快燃烧脂肪。有意思的是，携带突变的受试者和其他人的体重并没有很大差异。Lotta分析，现实生活中，突变携带者或许会通过多进食补偿更高的能量消耗。

目前仍需更多研究验证上述关联。研究团队希望该成果最终可以推动药物的研发，复制这种基因突变的保护作用。但这需要十分谨慎，不能完全敲除FNIP1基因。倘若两个FNIP1拷贝全部发生突变，而非一个，则会诱发严重的心脏病及免疫功能紊乱。Lotta提出，可以把药物作用靶点限定于肝细胞，从而避免这种风险。

美国得克萨斯大学休斯敦健康科学中心公共卫生学院的Kari North指出，这项研究筛选了上百万人才找到这种非常罕见的基因突变，而它揭示的生物学机理能够造福全球数以百万计的人。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10864-2